Estudo revela mecanismos por trás das mortes por chikungunya - Gravidade está relacionada à reação exagerada do sistema imunológico à infecção pelo vírus e à diminuição de níveis de fatores de coagulação

Cientistas da Unicamp participaram de um estudo multidisciplinar e internacional que desvendou os mecanismos por trás do óbito de pacientes com febre chikungunya. Os resultados da pesquisa acabam de ser publicados no periódico científico Cell Host & Microbe e sugerem que a gravidade da doença está relacionada a uma reação exagerada do sistema imunológico à infecção pelo vírus e à diminuição dos níveis de fatores de coagulação, grupo de proteínas essenciais para a formação do coágulo sanguíneo, provocando dano hemodinâmico e quebra da barreira que protege o sistema nervoso central (SNC).

Embora a ocorrência de complicações seja uma raridade no caso dessa doença – cerca de 30% dos casos sequer desenvolvem sintomas e a maioria das pessoas apresenta febre e dores que somem após dez dias de manifestação –, o Brasil está há mais de uma década enfrentando uma epidemia de febre chikungunya. De acordo com dados do Ministério da Saúde, entre 2015 e 2019, foram registradas 593 mortes causadas pela enfermidade. Apenas este ano, quase 69 mil casos foram registrados em todo o país, com 17 óbitos confirmados e outros 66 em investigação.

De acordo com um dos autores do estudo, o professor José Luiz Módena, que coordena o Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve) do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, o impacto da chikungunya como agente causador de óbito ainda era um tema pouco explorado pelos cientistas, uma vez que a taxa de mortalidade da doença é relativamente baixa. No entanto, em um estudo anterior realizado no Ceará – Estado mais afetado pelo vírus no Brasil –, os pesquisadores observaram uma taxa de mortalidade acima da esperada e pacientes com sintomas normalmente não associados à doença clássica, como meningite, encefalite e falência cardíaca.

Como primeira hipótese, os pesquisadores pensaram se tratar de um vírus diferente. Mas, apesar de encontrarem uma mutação na proteína Envelope 2, que poderia favorecer a infecção, essa variedade foi observada tanto em pacientes que faleceram quanto nos que não faleceram. Depois disso, tiveram a ideia de verificar se era o doente quem respondia de maneira diferente à febre chikungunya. “Segundo verificamos, essas pessoas que evoluíram para óbito estavam em um processo hiperinflamatório, que pode induzir coagulação e quebra da barreira endotelial. Essa é uma das coisas que a gente viu em parte dos pacientes com covid-19. Tudo isso pode evoluir para um quadro muito grave”, revela.

O professor explica que, ao picar, o mosquito injeta o vírus junto com a saliva. No local da picada, o vírus vai se replicar em células chamadas fibroblastos e células apresentadoras de antígenos, que estão distribuídas em nosso corpo e são importantes para reconhecer corpos estranhos e apresentá-los ao sistema imunológico. Quando essas células migram para outros tecidos, os vírus presentes ali dentro, ao se replicarem e serem liberados, podem atingir outros órgãos do corpo.

“A gente tem observado de um tempo para cá, no Brasil, que esse padrão de dor crônica e inchaço articular continua aparecendo, mas que parte dos pacientes também relatam dor neuropática. Os pacientes do estudo apresentavam alteração hemodinâmica e demonstraram um estado de fragilidade vascular que provavelmente favorece o acesso do vírus ao sistema nervoso central. Então o trabalho teve o objetivo de investigar o que estava acontecendo com eles”, relata o docente.

Descobertas

O SNC, uma estrutura formada pelo cérebro e pela medula espinhal, tem como função o processamento de informações sensoriais, o controle motor e o desempenho de funções cognitivas. Ele é protegido pela barreira hematoencefálica – uma estrutura formada por células endoteliais unidas de forma bastante estreita e que protege o ambiente interno do cérebro, controlando quais substâncias podem passar.

O que os pesquisadores descobriram é que o vírus da chikungunya consegue acessar o SNC por meio de dois mecanismos que atuam em conjunto. No primeiro, ele invade esse sistema ao infectar monócitos – células do sistema imunológico com a função de defender o organismo contra corpos estranhos. Na presença de altos níveis de CCL-2, um tipo de proteína capaz de mediar a inflamação, esses monócitos têm os seus movimentos estimulados e conseguem migrar através da barreira hematoencefálica para o cérebro, como uma espécie de “Cavalo de Tróia” que transporta o vírus.

No segundo mecanismo, o vírus altera determinadas proteínas de junção oclusiva da barreira hematoencefálica, ou seja, proteínas responsáveis por promover a adesão entre as células, impedindo a passagem de substâncias no espaço entre elas. Isso ocorre por meio da diminuição da expressão de uma dessas proteínas, a Pecam-1, responsável pela adesão das células, e por meio do aumento da expressão da proteína ZO-1, que tem o papel de regular a transmissão de sinal e conduzir as substâncias para as células.

Para chegar a essa conclusão, foram realizadas análises de amostras de soro e líquido cefalorraquidiano de pacientes que evoluíram para óbito e que eram suspeitos de terem tido chikungunya, amostras essas enviados ao Laboratório Central do Ceará, bem como de pacientes que não evoluíram para óbito. “Uma parte dessa punção foi enviada para o laboratório de referência e depois eles enviaram para cá o que sobrou para a gente fazer a detecção do vírus, o sequenciamento, a proteômica, que é o conjunto de proteínas naquele lugar, e a metabolômica, que são os metabólitos presentes em determinada condição, para tentar entender o que eles tinham de diferente”, relata Módena.

Embora a quantidade de amostras analisadas não tenha sido suficiente para poder afirmar quais seriam os grupos de risco para desenvolver casos graves de chikungunya – uma vez que o número de mortes pela doença é significativamente pequeno –, alguns resultados levam os pesquisadores a acreditar que pacientes cardíacos, com problema de pressão ou diabéticos podem ser mais propensos a desenvolverem o quadro grave da doença e, portanto, precisam ser observados com mais cuidado.

“Esse estudo vem para mostrar que a gente tem de acompanhar e seguir de perto os desfechos de quem contrai chikungunya e fazer vigilância em porta de UTI [unidade de tratamento intensivo] para manifestações normalmente não associadas ao vírus, até porque essa pessoa pode ter chikungunya na fase aguda e não ter sintomas”, alerta. “Ela pode não ter sintoma e ainda assim evoluir para um quadro grave, que o médico vai associar com alguma doença de base, mas que foi descompensado por causa de uma infecção anterior por chikungunya”, finaliza.